罕见病的牙颌面临床表现与治疗

2019-9-28 16:09 ?来源:华西bck体育app靠谱么医学杂志
作者:罗恩 石冰 陈谦明 周学东 阅读量:1560

??? 罕见病(rare diseases)是仅有一小部分人所患的疾病。80%以上的罕见病属于遗传性疾病,90%的罕见病常危及生命;大部分的罕见病伴随终生,30%的患者寿命小于5年。目前罕见病仍然没有被广泛接受的定义,由于各个国家和地区的实际情况不同,对于罕见病的界定标准存在一定的差异。

??? 美国在2002年出台《罕见病法案》,提出按照患病率来界定罕见病:即国内患病人数少于20万人(或患病率在1/1 500以下)的疾病为罕见病;而欧盟委员会规定,罕见病为发病率低于0.5‰的危及生命的疾病或慢性消耗性疾病。罕见病因缺乏相应的治疗手段及相关研究投入,也被称为“孤儿病”。然而,许多的罕见病并不罕见。

??? 随着染色体学研究及基因测序的发展,现全世界发现有超过7 000种罕见病,大约占人类疾病总数的10%,而全球有超过20亿人患有这些所谓的“罕见病”。近些年,罕见病得到越来越多的关注,而对罕见病的广泛关注和正确认识势必会推动对其发病机制、诊断和治疗的研究。

??? 2018年5月22日,国家卫生健康委员会、科技部、工信部、国家药监局、国家中医药管理局等五部委联合制定的《第一批罕见病目录》正式发布,该目录是根据我国人口疾病罹患情况、医疗技术水平、疾病负担和保障水平等制定的,并参考了国际上相关机构对罕见病的界定。目录中确定了我国人群的121种罕见病,一方面为加强我国罕见病管理、提高罕见病诊疗水平等提供了重要的指导和依据,另一方面引起了社会各界的关注,为收集相关病种临床数据和推动科研创新奠定了基础。目前我国罕见病的患病人数约2千多万。本文旨在对《第一批罕见病目录》纳入的罕见病牙颌面临床表现及相关治疗手段进行总结,便于bck体育app靠谱么科医生更深入地了解并早期诊断及干预这些疾病,从而改善其预后,提高患者生存质量。

??? 1.与牙颌面相关的罕见病

??? 1.1 牙发育异常相关罕见病

??? 1.1.1 外胚层发育不良(ectodermal dysplasias,ED)

??? ED是一组由外胚层结构异常所引起的超过150种遗传性疾病的总称。ED是指有两个及以上的外胚层结构,如毛发、牙齿、指甲、汗腺、唾液腺、颅面部、足趾或身体其他部位出现的遗传性发育异常。其中,牙胚发育过程中出现的异常往往可导致牙数目异常(如先天缺牙),牙形态及大小异常(如钉型牙及点状牙),牛牙症,釉质、牙本质发育不良等。

??? 牙缺失最常见于第一磨牙,其次为上颌中切牙及尖牙。除了牙发育异常外,还有部分患者可出现唾液分泌减少,唾液缓冲能力下降以及口内细菌增多等高龋风险表现,因此常伴有多发性龋齿。此类患者需尽早使用系列性预成型牙冠修复以恢复咀嚼功能,并通过常规使用氟化物及进行窝沟封闭等方式系统性地预防龋齿。待颌骨发育完成后,可进行牙种植修复并利用正畸治疗改善咬合状况,恢复bck体育app靠谱么功能,提高生存质量。

??? 1.1.2 威廉姆斯综合征(Williams syndrome,WS)

??? WS是一种由遗传基因异常所引起的多系统性疾病,常由第7号染色体长臂近端(7q11.23)区域丢失所致,此病多为散发病例。WS患者的典型特征包括不同程度的智力缺陷、特殊面容、心血管疾病以及过激的社会人格,而心血管疾病是该病的主要致死性并发症。WS患者常具有特征性的“小精灵特征”面容:前额宽大,鼻子短小,鼻尖上翻,双颞扁平但脸颊丰满,下颌较小,嘴巴宽大,下唇大而松弛,耳垂肥大。bck体育app靠谱么症状为乳牙小而畸形,牙排列稀疏,先天缺牙,釉质缺损或发育不良,常伴错畸形。WS还可累及神经系统,出现认知障碍、共济失调等症状。

??? 目前,尚无针对WS的治疗金标准,现有的治疗方法主要是医学监测、药物治疗、外科手术、语音和行为治疗的综合性治疗。定期进行血糖、血压及血钙水平检测以早期发现相关并发症,并及时干预。bck体育app靠谱么修复和正畸治疗有助于改善患者外貌和功能。

??? 1.1.3 先天性红细胞生成性卟啉症(congenital erythropoietic porphyria,CEP)

??? CEP又称Gunther病,是一种由位于人类第10号染色体q25.2-q23.3区域的的尿卟啉原Ⅲ合成酶基因纯合性缺陷引起的常染色体隐性遗传病,可导致卟啉Ⅰ和粪卟啉的过量生成和积累。CEP患者最常见的症状是由皮肤中大量卟啉积累所引起的皮肤光敏性,表现为表皮下水疱与炎性细胞浸润。反复的皮肤损伤和骨吸收可造成严重的面部结痂和瘢痕,加之耳廓和鼻软骨的吸收,面颊、嘴唇和前额的缺损,形成较为特殊的面容。

??? 血液系统并发症是CEP预后不良的主要预测指标,红细胞中过量的卟啉堆积可引起渗透性溶血,导致不同程度的贫血。由于牙发育过程中的卟啉沉积,患者的牙齿可出现边界清晰的红棕色变色,并在紫外光下显现出荧光。该病还可出现眼部并发症如角膜瘢痕,睫毛和眉毛丧失,溃疡性角膜炎和结膜炎,骨骼异常如频发骨折和身材矮小等。

??? CEP的治疗方法比较多样,例如使用防晒剂(氧化锌和二氧化钛),口服β-胡萝卜素,戴用防护服以减少日晒造成的皮肤损伤;使用口服活性炭和消胆胺,红细胞输注和造血干细胞移植(haematopoietic stem cell transplant,HSCT)等方法阻止卟啉的再吸收,而HSCT被认为是治愈重度CEP的唯一方法。

??? 1.2 骨组织异常相关罕见病

??? 1.2.1 成骨不全症(osteogenesis imperfecta,OI)

??? OI是一组主要影响骨及结缔组织的遗传性疾病,可导致骨骼脆性增加,也称脆骨症。85%~90%的OI是由col1a1或col1a2基因突变导致Ⅰ型胶原的缺乏所引起的,这种突变具有遗传性和家族性,也有少数散发病例。OI患者的显着特征之一是骨骼发育障碍,表现为骨脆性增加,长骨弯曲畸形,胸廓畸形,骨骼生长发育缺陷如巨头畸形等;影像学或组织学检查可见广泛性的骨质减少和部分融合的纤细肋骨,长骨弯曲以及椎骨压缩。患者还可表现出蓝灰色巩膜、牙本质发育不全、韧带松弛等症状。其中,蓝灰色巩膜和牙本质发育不全常作为OI的临床诊断表征。

??? 牙本质发育不全更常见于乳牙。目前尚无彻底治愈OI的方法,一般根据患者的实际症状采取对症治疗。1)通过理疗、水疗和康复训练以加强肌肉力量,提高患者的生活能力。2)定期检查听力,严重的患者可使用助听器或植入人工耳蜗。3)对患者进行bck体育app靠谱么卫生宣教和bck体育app靠谱么修复治疗,提高牙齿的美观程度,预防龋齿和牙周病。4)利用双膦酸盐对抗骨质疏松,增加骨量和骨强度,减少骨折发生。5)利用下肢、上肢和脊柱手术结合术前和术后康复治疗矫正相关肢体畸形。

??? 1.2.2 低磷性佝偻病(hypophosphatemic rickets,HR)

??? HR是一种X染色体连锁显性遗传的佝偻病,也称为X-连锁低磷血症(X-linked hypophosphatemia,XLH),与大多数佝偻病的区别之处在于该疾病应用维生素D治疗无效。XLH是由X连锁的磷酸调节内肽酶基因的功能丧失型突变导致成纤维细胞生长因子-23(fibroblast growth factor-23,FGF-23)过度活化所引起的,外周血中过量的FGF-23可抑制肾脏对维生素D的1α-羟化和磷酸盐的重吸收,造成低磷血症、骨矿化不良,进而促进佝偻病和骨软化症的发生发展。

??? XLH患者的主要症状为身高受限,生长发育迟缓,骨骼畸形如髋内翻、胫骨扭转和下肢弯曲等。成年患者可出现骨软化症状,表现为肌病、骨痛、神经系统并发症以及由肌腱端病变和异位钙化导致的不完全骨折等。XLH的bck体育app靠谱么表现主要是bck体育app靠谱么黏膜反复发作的脓肿和窦道,好发于前牙,多因牙本质的钙球不全融合、牙本质小管缺陷及釉质发育不良所引起微生物渗漏,进而引发牙髓感染和坏死,最终导致根尖周炎和脓肿。其他bck体育app靠谱么相关症状还可表现为牙迟萌、牛牙症和牙槽嵴发育不全等。

??? XLH的早期诊断和早期干预对该病的治疗至关重要。目前XLH的标准治疗流程为一经确诊即持续使用活性维生素D代谢物,口服无机磷酸盐并补充生长激素进行替代治疗,直至生长发育完成。该疗法已被证实可提高患者成年后的身高、减轻骨骼弯曲并减少后期手术的必要。若成年后患者存在较为严重的骨痛、骨骼弯曲变形、胫骨扭转或不全骨折等症状,建议患者采取复位和矫形手术重建骨骼和关节的正常解剖和功能形态。另外,需采取多种途径维持bck体育app靠谱么健康,如定期进行全口牙列的影像学检查,局部涂氟和窝沟封闭、不锈钢冠或永久冠修复以减少龋齿和微渗漏,以及根管治疗消除牙髓炎和根尖周炎等。

??? 1.2.3 低碱性磷酸酶症(hypophosphatasia,HPP)

??? HPP是一种由组织非特异性碱性磷酸酶(tissue nonspecific alkaline phosphatase,TNSALP)基因的突变引起的骨代谢异常性显性遗传疾病。TNSALP是一种由alpl基因编码的膜结合糖基化酶,主要参与细胞外基质矿化和碱性磷酸酶水解,其缺失或活性降低会导致骨基质中无机焦磷酸盐增加,抑制羟磷灰石形成,导致佝偻病和骨软化。

??? Whyte等提出,HHP根据最早出现症状的年龄可以分为4种亚型:围产期HHP、婴儿期HHP、儿童期HHP以及成人HHP。另有一种特殊的亚型,被称为牙HPP,患者仅表现出牙发育的异常,如乳牙早失、牙髓腔大、牙本质发育不全而牙釉质较少受累,没有佝偻病和骨软化症的影像学和组织学征象。

??? 围产期HPP是最为严重的亚型,患者多在出生后不久即死于呼吸衰竭。婴儿期HPP出现生长发育异常,表现出佝偻病特征,如腿部弯曲、关节扩大、肋骨骨折、进行性胸廓畸形和气管软化。儿童期HPP临床表现差异较大,婴儿期和儿童期HHP常为连续性进展的过程,两者有时难以区别,但儿童期HPP患者多具有更明显的临床表现,如行走障碍、反复性骨折、脊柱侧凸、壳状牙、牙骨质发育不全、恒牙列龋坏等。成人HPP的常见症状为恒牙早失,以及因反复跖骨应力性骨折和股骨假性骨折引起的足部及臀部疼痛。

??? 目前,尚无针对HPP的标准治疗方法,主要治疗手段旨在维持钙平衡,利用多种对症治疗减轻症状,减少并发症,并补充维生素B6和吡哆醇预防神经系统并发症的发生;为促进患者正常的语言发育,避免颌骨异常发育及社交能力障碍,相应的bck体育app靠谱么修复治疗十分必要。研究表明,通过骨髓间充质干细胞移植和酶替代治疗等新型治疗方法,也可有效促进患者的骨骼和肺部发育,并减少相关发育异常及并发症的发生。

??? 1.2.4 马凡综合征(Marfan syndrome,MFS)

??? MFS是因编码细胞外基质蛋白原纤蛋白-1的fbn1基因突变引起的一种常染色体显性遗传性结缔组织病。多项研究表明,转化生长因子β信号转导通路可能参与MFS的发生发展。MFS患者可在出生时就表现出症状,亦可缓慢进展直至中年后才出现明显症状。MFS可累及骨骼、心血管和眼等多种器官和系统。

??? 骨骼系统症状常出现于儿童时期,并在青春期加重,表现为四肢细长、蜘蛛指(趾)、脊柱和胸壁畸形。患者还可出现典型的牙颌面发育畸形,表现为颅骨长而窄、腭盖高拱、牙列拥挤、面中部和颧骨发育不良及下颌后缩等。常见的心血管系统症状包括主动脉根部扩张、肺动脉扩张、心脏瓣膜病变和心肌病,并且由于大动脉弹性纤维变性,甚至可以进展为危及生命的腹主动脉瘤和渐进性心肌功能障碍。其他症状还包括晶状体异位、近视,因硬脑膜扩张引起的颅内压低伴头痛,自发性气胸以及四肢、臀部和背部的皮纹等。

??? 尽管目前尚无彻底治愈MFS的手段,但仍可通过多方面的治疗延长患者的预期寿命,包括定期超声心动图评估,药物治疗(如普萘洛尔和其他β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素受体阻断剂和血管紧张素转换酶抑制剂等)以及预防性手术(主动脉瓣和升主动脉置换术、玻璃体激光切除术)等。

??? 1.2.5 多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征(McCune-Albright syndrome,MAS)

??? MAS是由gnas基因自发突变引起的一种非遗传性疾病,gnas基因突变刺激G蛋白α亚基的原发性活化从而生成过量的环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP),从而影响靶细胞和靶器官的功能。MAS最初被定义为多发性骨纤维异常增殖症(fibrous dysplasia,FD)、咖啡色皮肤色素沉着和性早熟三联征,后来认为存在以下症状之一即可诊断为MAS:咖啡色皮肤色素沉着、骨纤维异常增殖症及自发性内分泌功能亢进。

??? MAS患者的首发症状常为出生后不久即出现的源于外胚层的浅咖啡色斑片,主要位于身体中线上如后颈、脊椎底部和面部等部位,边界不规则,少数患者bck体育app靠谱么黏膜也可出现色素沉着。FD累及源于中胚层的组织,主要包括颅颌面中轴骨和四肢骨,也可发生于单个骨,表现为薄层骨皮质和“磨玻璃”样的髓内基质。颅颌面的FD主要表现为牙颌面畸形、面部不对称、错畸形、听力和视力受损等,还可伴随牙本质发育不良、牛牙症和高患龋风险,因此MAS患者更需要定期进行牙周洁治和根面平整术,并局部应用氟化物控制菌斑。

??? MAS患者内分泌功能亢进主要表现为性早熟、甲状腺功能亢进等,女性多见于男性,患者可出现低磷血症相关佝偻病或骨折、骨骼早熟和肢端肥大症等。由于MAS常累及多器官系统,其治疗手段也较为复杂。1)针对FD,常通过物理治疗增强肌肉力量并制动患肢,涉及颅颌面部骨和四肢骨的严重畸形和骨折可采取矫形手术、病变组织切除手术及髓内固定等外科治疗,必要时结合正畸治疗。2)内分泌疾病的治疗主要依靠药物治疗,必要时可进行甲状腺切除术和垂体切除术等外科手术。3)尽管通过激光治疗能改善MAS患者皮肤色素沉着,但相关报道不多。

??? 1.2.6 卡尔曼综合征(Kallmann syndrome,KS)

??? KS是一组游离促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)缺乏性疾病(isolated GnRH deficiency,IGD)。低促性腺激素性功能减退症伴发嗅觉缺失是诊断KS的首要临床指征。IGD患者的遗传缺陷尚不完全清楚,但目前认为该病是由调控GnRH神经元细胞黏附和轴突迁移的基因发生异常所引起的。

??? KS患者的临床表现可以根据是否与生殖相关分为两类。与生殖相关的症状主要表现为:性激素和促性腺激素水平低下导致青春期推迟、性功能减退和不孕不育,男性患者可伴有阴茎短小、睾丸发育不良或隐睾症等,女性患者可出现乳房发育延迟和无月经来潮。非生殖性的临床表现根据突变基因的不同也有所差异,主要包括颅面部中线区的缺损如唇裂、腭裂及腭盖高拱等,牙发育异常如先天缺牙和畸形牙,掌骨短小,脊柱侧凸,神经性听力丧失,小脑共济失调,眼球运动障碍,色盲和单侧肾发育不全等。此外,由于睾酮或雌激素缺乏,KS患者患骨质疏松、骨密度减低及骨折的风险也大大增加。

??? KS治疗的首要目标是促进第二性征的发育,其次是改善患者的生育能力,为此患者常需在儿童期进行性激素替代治疗,在青春期和成年期接受促性腺激素和GnRH冲击治疗,伴有隐睾的患者可在1岁前进行手术矫治。腭裂、唇裂及牙发育异常常需要手术矫正及bck体育app靠谱么修复治疗等。

??? 1.2.7 范可尼贫血(Fanconi anemia,FA)

??? FA是一种由多个fa或fa样基因异常引起的常染色体隐性遗传性疾病,这些基因均与DNA损伤后的修复反应有关。由这些基因编码的蛋白质在调节造血干细胞凋亡的过程中起重要作用。因此,FA患者常伴有包括血细胞和血小板在内的各血液成分生成障碍,并可逐渐出现骨髓衰竭综合征的症状。

??? FA患者的典型症状为骨髓衰竭、骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(myelodysplastic syndromes/acute myeloid leukemia,MDSs/AML)和特征性骨骼畸形等。皮肤变色如瘀斑、咖啡斑等往往是FA患者的首发表现,而有近20%的FA患者在青少年时期就可从再生障碍性贫血及骨髓衰竭发展为MDSs/AML。FA患者常见的骨骼畸形有:身材矮小,范可尼面容(小头畸形、小眼及上睑下垂、三角形面部),桡骨和拇指异常(手指弯曲变形和多指畸形)等。

??? FA患者有较高的肿瘤或癌症,尤其是头颈部鳞状细胞癌的发病风险。目前FA最常用的治疗方法包括HSCT以及雄激素和造血生长因子的应用。HSCT是帮助患者建立正常造血环境的唯一途径,可以显着延长患者的寿命。近年来,也有研究对FA患者使用诱导多能干细胞移植和基因治疗并取得了良好的治疗效果。

??? 1.3 皮肤黏膜及软组织异常相关罕见病

??? 1.3.1 遗传性大疱性表皮松解症(hereditary epidermolysisbullosa,EB)

??? EB是一种可引起皮肤脆性增加的罕见遗传性疾病。该疾病表现为皮肤异常脆弱,受到搔刮等轻微机械刺激即可出现皮肤和黏膜的水疱或糜烂。根据病变部位不同,EB可分为4种主要类型:单纯性大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa simplex,EBS)、交界性大疱性表皮松解症(junctional epidermolysis bullosa,JEB)、营养不良性大疱性表皮松解症(dystrophic epidermolysis bullosa,DEB)和Kindler综合征。

??? 各类型的EB均可引起bck体育app靠谱么黏膜的病变,但严重程度存在差异。轻型的症状表现为bck体育app靠谱么黏膜散在大疱,愈合时间短且不留瘢痕;而重型患者的整个bck体育app靠谱么黏膜均可受累,存在多个大疱且愈合后有瘢痕形成,广泛的bck体育app靠谱么内瘢痕形成可引起舌系带缩短和bck体育app靠谱么前庭闭塞。此外,各型EB患者均可出现严重的釉质发育不全和龋齿,其中JEB患者的发病率最高,且由于釉质发育不全导致对外界刺激的抵抗能力下降,JEB患者极易发生猖獗龋,某些牙发育正常的DEB患者由于舌头及颊的活动度减小,bck体育app靠谱么自洁能力下降并且只能进食软质食物,也可出现猖獗龋。

??? EB的其他并发症还包括:贫血、吞咽困难、肾功能不全、并指(趾)、骨质疏松、高患癌风险等。目前尚无能够彻底治愈EB的方法。尽管轻型EB一般不会影响患者的生存寿命,但仍需要采取一定的医疗干预手段以提高患者生存质量。目前主要采取对症治疗,促进大疱愈合并防止其复发。重型EB患者则需要进行食管扩张,安置饲管以保证营养摄入,可进行植皮等手术治疗,并可通过康复治疗缓解因瘢痕引起的运动受限。

??? 1.3.2 黑斑息肉综合征(peutz-jeghers syndrome,PJS)

??? PJS是一种由位于19号染色体p13.3区的lkb1基因发生突变引起的常染色体显性遗传病。PJS的典型症状是肠道良性错构瘤性息肉伴间歇性腹痛,以及皮肤、唇和bck体育app靠谱么黏膜(牙龈、硬腭和颊黏膜)上大小1~5 mm的色素沉着斑点。皮肤黏膜色素沉着在儿童期即可出现,并在青春期后逐渐消退,但无痛性的bck体育app靠谱么黏膜病变往往伴随终生。此外,尽管错构瘤息肉的恶变率极低,有研究表明,PJS患者发生胰腺、肝、肺、生殖系统和其他器官肿瘤的风险较常人高15倍。PJS的治疗主要是针对错构瘤性息肉的观察随访和手术切除。

??? 患者需持续监测息肉大小和全身早期癌症,减少发生息肉相关并发症如肠套叠的可能,提高潜在癌症的生存率和治愈率。对于皮肤黏膜色素沉着,常用的治疗手段有冷冻治疗、电干燥疗法和激光治疗,但常出现治疗不完全和瘢痕。

??? 1.3.3 黏多糖贮积症(mucopolysaccharidoses,MPS)

??? MPS是一种由酸性水解酶缺乏或功能失调引起的代谢紊乱性疾病。酸性水解酶作为一种溶酶体酶,在分解硫酸化糖胺聚糖(sulfated glycosaminoglycans,GAGs)的过程中起重要作用。溶酶体酶的缺乏可引起GAGs在细胞、血液和结缔组织中的积聚,引起细胞损伤、组织和器官功能障碍。不同类型的MPS可有多种相同的临床表现,但症状的严重程度各有差异,该病的症状在出生时往往不明显,但可随GAGs的积累逐渐进展、恶化。MPS的临床表现主要包括骨骼发育不全、神经系统发育障碍、运动功能障碍以及其他躯体症状(如呼吸窘迫、肝肿大)。

??? 大多数MPS患者,尤其是Ⅰ型和Ⅵ型患者,可以有明显的面部受累,表现为皮肤粗糙、前额突出、鼻梁凹陷、嘴巴宽大、嘴唇肥厚等。MPS的bck体育app靠谱么内表现主要是因GAGs的积聚而引起的舌体增大、牙龈增生、前牙开、腭盖高拱、牙槽突肥大、牙胚发育延迟及牙迟萌等。

??? 目前MPS的主要治疗手段为酶替代疗法(enzyme replacement therapy,ERT)和同种异体造血干细胞移植。其中,ERT仅适用于MPSⅠ、Ⅲ和Ⅵ型患者,但对关节僵硬疼痛和其他骨骼并发症的疗效并不显着。因此目前认为ERT可有效减缓病情的继续进展,但不能扭转已经发生的骨骼畸形等。而HSCT仅适用于患有严重MPS的儿童,可促进患儿智力的发育,但在预防骨关节畸形方面效果有限。

??? 其他治疗方法还包括外科手术纠正骨骼畸形、维持呼吸道通畅等。有研究通过基因治疗插入缺陷基因的野生拷贝型,并在临床前及临床试验取得了显着的疗效。

??? 1.3.4 Mikulicz病(Mikulicz’s disease,MD)

??? MD由Mikulicz在1892年首次定义该疾病为一种泪腺和唾液腺的肿胀性疾病。此后,MD一度被归类为干燥综合征的临床表现之一,现已将MD认定为一种IgG4相关性疾病(IgG4 related disease,IgG4-RD)。IgG4-RD是一种以Th2淋巴细胞介导的免疫调节反应为特征的慢性炎症性疾病,主要表现为血清IgG4水平显着增高,并伴有组织中淋巴细胞和IgG4分泌性浆细胞浸润的炎性渗出,但IgG4在IgG4-RD中的病理作用尚不明确。

??? MD患者的主要临床表现为眼干、眼球突出、口干,以及双侧受累腺体对称性持续性肿大。与干燥综合征不同的是,MD患者一般不伴有干燥性角膜结膜炎,且对糖皮质治疗具有较好的治疗反馈。MD通常累及腮腺和颌下腺,舌下腺和小唾液腺也偶有受累。1963年Nelson曾报道1位MD患者,仅表现为左侧硬腭小唾液腺的无痛性、非溃疡性不规则肿胀。MD亦可与其他IgG4-RD同时发生,如自身免疫性胰腺炎、Riedel甲状腺炎、慢性硬化性颌下腺炎(Küttner瘤)和其他涎腺及泪腺病变等。目前,MD的主要治疗方法为免疫抑制治疗,类固醇疗效显着,可迅速改善腺体肿胀并促进唾液分泌,但该病的复发率较高。

??? 1.3.5 原发性轻链型淀粉样变(primary light-chain amyloidosis,AL)

??? AL是由异常蛋白纤维(如错误折叠的游离免疫球蛋白或λ轻链等)的淀粉样沉积所引起的,可导致心脏、肾脏等不同器官的结构和功能损伤。原发性AL患者的首发症状一般为皮肤黏膜的紫癜、瘀点、瘀斑和大疱性皮损,并大多伴有体重减轻和严重疲倦感。患者还可伴有心力衰竭等症状,心脏受累常为原发性AL的致死性并发症。巨舌症、下颌下腺肿胀、脱发和肩关节疼痛等症状相对少见,但一旦出现往往表示病情已进展至严重程度。

??? 原发性AL的治疗方式需根据患者的实际情况进行选择。自体骨髓移植是符合移植适应证患者的一线治疗。对于无法进行自体骨髓移植的患者,主要采取美法仑联合地塞米松或硼替佐米联合地塞米松等化学治疗方法。

??? 1.4 其他罕见病

??? 1.4.1 Angelman氏症候群(Angelman syndrome,AS)

??? AS是一种由来自母代第15号染色体上包含ube3a基因和oca2基因的q11-q13区域发生缺失或印迹缺陷而引起的遗传性疾病,由于遗传自父代的ube3a等位基因在大多数神经元中表现为表观遗传沉默,母体ube3a基因的缺失就可导致UBE3A功能几乎完全丧失。ube3a基因的突变导致其催化功能异常,可引起神经元凋亡、分化和轴突生长的失调。

??? AS的典型特征为儿童期癫痫,伴或不伴精神发育迟滞。患者大多在1岁前就表现出明显的发育迟缓,而癫痫通常在患者1~3岁期间首次发作。随着年龄的增长,部分患者还可出现足部的屈曲挛缩和外翻畸形、脊柱侧凸和手部功能不全等症状。少数AS患者亦可以出现牙颌面畸形症状,包括枕部扁平、舌外伸、下颌前突、嘴宽大、牙齿排列稀疏等。

??? 目前,尚无针对AS的特定治疗手段,一般以促进精神发育的支持疗法为主。根据AS患者的具体临床表现进行相应的治疗:丙戊酸钠和苯二氮卓类抗癫痫药常用于治疗特发性全身性癫痫;通过矫形支撑或手术治疗半脱位或旋前的踝关节,以及行相关正颌外科手术和bck体育app靠谱么修复治疗矫正牙颌面畸形等。

??? 1.4.2 朗格汉斯组织细胞增生症(Langerhans-cell histiocytosis,LCH)

??? LCH属于组织细胞增生综合征之一,主要表现为与抗原呈递相关朗格汉斯细胞具有相似免疫表型和超微结构(CD1a抗原)的朗格汉斯型细胞过度增殖。目前LCH的病因和发病机制尚不完全清楚,关于其是一种炎症反应性还是肿瘤性病变一直存在争议。LCH的临床表现多样,患者可出现单一骨病变或全身骨骼及内脏病变,伴或不伴淋巴结侵犯。

??? LCH通常根据病变范围分为两类:局限型LCH(也称嗜酸性肉芽肿)和播散型LCH。局限型LCH的症状为不累及内脏器官的单纯性皮疹,以及单纯性骨损害或多发性骨损害,伴或不伴尿崩症。皮疹常表现为侵袭性结节和斑块,或为位于头皮、皮肤皱褶、耳后区等处的溢脂性皮炎样皮疹。患者亦可出现bck体育app靠谱么及生殖器黏膜的溃疡、结痂或肉芽肿,并伴有疼痛肿胀。骨损伤主要累及颅骨(眼眶、颞骨)、下颌骨、盆骨和脊柱等中轴骨,通过CT和MRI可以观察到LCH的骨骼病变,病变往往兼有骨的破坏和邻近的软组织的肿胀。

??? 颅骨病变通常表现为典型的穿凿样外观,边缘呈扇形或不规则,最常见的病变部位为眶和鼓室的额侧以及上外侧、乳突和颞骨鳞部等区域。下颌骨损害多为多发性,早期表现为牙齿周围的囊性肉芽肿,往往进展至出现牙龈坏死、牙移位和牙槽骨破坏后才被发现。播散型LCH患者还伴随内脏器官的受累,如肺、肝或造血系统的功能障碍,患者在患病早期就可以出现淋巴结肿大、肝脾肿大、贫血等系统症状。

??? LCH的治疗旨在纠正器官功能障碍并限制病情向其他组织的播散,治疗方法的选择取决于病变发生的部位和范围。对于局限型LCH,目前的一线治疗方式是手术切除和刮除联合局部使用类固醇激素或长春碱,必要时进行植骨。播散型LCH患者采用类固醇联合长春碱的化疗,若效果不佳,可尝试使用阿糖胞苷等免疫抑制剂或进行HSCT等。

??? 近年来,美国食品药品监督管理局批准了利用braf基因抑制剂Vemurafenib治疗存在braf基因突变的严重LCH患者,疗效显着且未出现严重不良反应。

??? 2.总结

??? 我国颁布的《第一批罕见病目录》收录了121种罕见病,但在世界范围现已发现了大约7 000种罕见病。由于医疗资源有限,并不是所有的罕见病都能得到有效的诊断和治疗,将更多资源投入到发病率相对较高的罕见病中以研究其治疗方法和预防措施才能更有效地促进罕见病诊疗的进步与发展。根据我国已公布的《第一批罕见病目录》,临床医生需要更加深入了解这些罕见病的临床特点和治疗方法以进行早期诊断和治疗。此外,由于部分罕见病在早期可表现出独特的牙颌面症状,如CEP、HPP、MFS、PJS等,加大对bck体育app靠谱么颌面外科医生相关罕见病bck体育app靠谱么临床特征的教育,对此类罕见病的早发现、早诊断及早治疗具有重要意义。

编辑: 陆美凤

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